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Science:新技术,目击癌细胞在药物面前的“真面孔

发表于:2019-12-13   作者:生物探索   来源:生物探索   点击量:

《Science》杂志上报道了一项新的细胞应答筛选技术——sci-Plex,可以收集不同的细胞,并显示被药物处理时单个细胞发生的变化,相比于目前典型的高通量化学筛选法(HTS),不只局限于粗略的读数(如细胞存活率,增殖或细胞形状的变化),或特定的分子发现,这为探索药物机制提供强有力的数据。

DOI: 10.1126/science.aax6234
 

通过将细胞核的标记技术和单细胞组合索引(sci-RNA-seq)合并,使得分析在单细胞分辨率下以经济有效的方式完成,该项技术被称为“sci-Plex”。

sci-Plex:细胞哈希和多样本sci-rna-seq结合检测

结果显示,散列寡核苷酸以一种与sci-RNA-seq兼容的方式稳定地标记细胞核,促进了绝大多数种间(95.5%)和种内双重态的鉴定,且不易察觉。

为了评估sci-Plex和HTS,研究人员将其应用于K562(白血病),A549(肺癌)和MCF7(乳腺癌)的三种癌细胞系的筛查中,用188种用于癌症,HIV和自身免疫性疾病的药物处理他们,细胞用小的单链DNA的核散列标记。研究人员总共对大约5000个独立样本中的65万个单细胞转录序列进行描述,区分通用和细胞系特异性分子对每种化合物的反应。
 

sci-Plex可以在一个实验中对数千种化学扰动进行全局转录分析

均匀流形近似和投影(Uniform Manifold Approximation and Projection,UMAP)将每个细胞系的大部分细胞投射成一个中心团块,旁边是较小的团簇。实验中,最高剂量的药物处理后,只有52种(27%)化合物导致癌细胞存活率下降50%或更多。

其中,癌症药物组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)抑制剂对细胞处理的化合物反应最显著,研究人员更深入地研究了HDAC抑制剂的作用方式,发现基因调节的变化与这些抑制剂通过阻止获取能量来阻止癌细胞增加相一致。
 

HDAC抑制剂共同转录应答表明缺乏乙酰辅酶A
 

随着染色质结合乙酸盐的增加,这些转录反应表明HDAC抑制的细胞中,其乙酰辅酶A储备会随之减少。

总体而言,Sci-Plex结果表明可以将其缩放至数千个样品,以靶向多种生化途径,催化剂,调节剂和作用方式。

资深作者Trapnell说:“这项研究可以帮助医学研究人员了解某些药物如何产生作用,细胞阶段如何影响疗效,以及为什么某些药物只对特定细胞有效。”
 

参考资料:

[1] Technique shows how individual cancer cells react to drugs

[2] Sanjay R Srivatsan, José L. McFaline-Figueroa, Vijay Ramani, Lauren Saunders, Junyue Cao, Jonathan Packer, Hannah A. Pliner, Dana L. Jackson, Riza M. Daza, Lena Christiansen, Fan Zhang, Frank Steemers, Jay Shendure, Cole Trapnell. Massively multiplex chemical transcriptomics at single cell resolution. Science, 2019; eaax6234 DOI: 10.1126/science.aax6234


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